Cemel Savaşı’ndan sonra Kufe’ye yerleşen Hz. Ali (as) Muaviye’ye mektuplar yazdı, elçiler gönderdi; biat etmesini, Müslümanlar arasında nifak sokmamasını istedi, elinden geleni yaptı. Fakat Arap İmparatorluğu sevdasına düşmüş olan, gözünü saltanat hırsı bürümüş, gönlünü Haşimilere düşmanlık gayzı kaplamış bulunan Muaviye’ye hiçbir tesiri olmadı. Hz. Ali (a.s)’a biat etmeyen ve valilikten azledilen Muaviye, İmam’ın Kufe’de egemenlik kurmasından, Kur’an ve Sünnet ışığında İslam devletinin birliğini sağlamasından ve hükümet etmesinden endişeye kapıldı.                                                                                                            

Bu yüzden Amr b. As’a mektup göndererek yardım istedi. Muaviye ve Amr İslam’a ve İmam’a (a.s) karşı düşmanlık etmek üzere anlaşarak, aralarında geçen aldatma ve kandırmaya dayalı sıkı pazarlıktan sonra, İmam’a karşı savaşması karşılığında Mısır vilayetinin Amr’a verilmesini kararlaştırdılar. Halife Osman’ı kuşatma altında bulunduğu sırada yalnız bırakan bu ikili, şimdi planları gereği Osman’ın kanlı gömleğini bir bayrak olarak kullanmaktan çekinmediler. Duyguları harekete geçirmenin, bilinçsiz kitleleri kışkırtmanın aracı olarak Osman’ın gömleği minbere konuldu. Böylece bilinçsiz kitlelerin ruhlarında derin bir kin ve nefret duygusu, hak ve hidayeti görmeme körlüğü oluştu.      

Muaviye savaşa hazırlandıktan sonra, Hz. Ali (a.s)’a isyan başlatarak Şam halkından biat aldı. Ardından Hz. Ali’ye karşı savaşmak üzere kuvvetlerini büyük bir hızla Fırat’ın yukarısındaki Sıffin vadisine doğru sevk etti.             

Hz. Ali (a.s), Muaviye’ye elçiler göndererek, onu birliğe ve Müslümanların topluluğuna girmeye davet ederek isyandan vazgeçirmeye çalıştı. Ancak olumlu bir cevap alamadı. İki ordu birlikleri arasında bazı ufak çarpışmalardan sonra, yapılan görüşmelerden de sonuç alınamayınca Sefer ayının ilk günü savaş tekrar başladı. İlk yedi gün iki taraftan birer komutanın mubarezeleri ile geçti. Peşinden Hz. Ali (a.s),orduya toplu saldırı emrini verdi. Savaş birkaç gün şiddetli devam etti. Ammar b.Yasir’in şehid edilmesine çok üzülen Hz. Ali’nin şiddetli bir taarruzu ile Şam ordusu dağılma noktasına geldi. Savaş kazanılmak üzereydi ki, Amr b. As, Suriyeli askerlerin mızraklarına Kur’an sayfalarını taktırdı. Askerler karşı tarafa, “Aramızda Allah’ın kitabı hakim olsun” diye seslendiler. Amr b.As’ın hilesi tutmuş, Iraklı askerler: ” Allah’ın kitabına yapılan çağrıya icabet edelim” demeye başlamışlardı. Ali (a.s)’ın onlara şöyle diyordu: “Bu bir hiledir. Gerçek Kur’ an biziz, ben konuşan Kur’an’ım, bununla sizin aranıza ayrılık düşürmek ve birliğinizi bozmak istiyorlar”.

Ancak, Iraklılar, isteklerinde direttiler ve Hz. Ali (a.s) kesin zafere ulaşmasına az kala, Malik Eşter’e savaşı bırakması için adam göndermek zorunda kaldı. Sonunda Muaviye taraftarlarının dediği oldu her iki taraf da, hakeme gidilmesine karar verdiler.